克服压抑性的肿瘤微环境，即便是最具前景的治疗手段也仍面临重重障碍。阿德莱德大学赵春霞教授在新闻稿中解释道：“癌症免疫治疗面临的最大挑战之一在于，免疫系统或许具备攻击肿瘤的能力，但肿瘤微环境会阻碍免疫细胞正常发挥功能。”

本周，《科学进展》（Science Advances）发表的一项研究显示，赵春霞团队开发了一套系统，能够精准递送mRNA疗法，将免疫细胞重新转化为抗癌盟友。研究人员聚焦于肿瘤相关巨噬细胞，这类细胞在接收到癌细胞发出的信号后会发生功能重编程，从而阻碍T细胞——人体对抗癌症的主要武器之一——的浸润与活性。该mRNA携带了合成CXCL9的指令，这是一种用于招募T细胞的化学信号分子。

切换这一开关本身并非难事。自mRNA技术作为新冠疫苗首次向公众亮相以来，相关技术，尤其是在癌症治疗领域，正迅速取得进展。然而，免疫激活信号绝不能随意作用于全身各处。任何免疫疗法都存在过度激活免疫系统的风险，这可能引发危险甚至致命的副作用。

为确保mRNA仅直接抵达肿瘤部位而不影响其他区域，研究人员开发了一种被他们称为“智能”纳米粒子的递送方法。在任何mRNA疗法中，包括标准的新冠疫苗，mRNA都被封装在某种纳米粒子内，通常是脂质外壳。这种脂质结构有助于分子进入细胞。在此研究中，研究人员在基础技术之上增加了一种靶向机制，以确保mRNA仅进入正确的细胞。

这些智能纳米颗粒表面装有抗体，这些抗体能够与 TREM2 蛋白结合；TREM2 是存在于肿瘤相关免疫抑制性巨噬细胞表面的蛋白质。肿瘤环境通常非常复杂，其中包含多种不同类型的细胞。因此，这种“精准定位”机制不仅有助于将治疗药物输送到身体的正确部位，还能确保药物仅作用于那些需要被重新编程的巨噬细胞。

除了 mRNA 外，这些智能纳米颗粒还携带了一种名为雷喹莫德（resiquimod）的药物，该药物能够刺激特定的免疫反应通路。初步的实验室实验结果显示：那些原本处于“休眠”状态的巨噬细胞开始产生 CXCL9 等免疫活性标志物；其中 NOS2 的表达水平提高了 89.5 倍，而那些具有免疫抑制特性的巨噬细胞的比例则显著减少。

随后，研究人员将这些智能纳米颗粒用于治疗患有侵袭性乳腺癌的小鼠。经过三次治疗后，肿瘤的生长速度明显减缓。实验组小鼠体内的 CXCL9 浓度比对照组高出约四倍，并且研究人员检测到了 T 细胞的活性。此外，这种治疗方法还将具有免疫抑制特性的巨噬细胞比例降低了 63%。

通常，癌症治疗会采用多种方法从不同角度共同攻击肿瘤。研究人员将这种新疗法与两种已有的免疫疗法（即免疫检查点抑制剂）进行了联合使用。虽然这种联合治疗并未进一步缩小肿瘤体积，但它确实对免疫系统产生了显著影响：肿瘤内部及附近淋巴结中的多种 T 细胞类型均有所增加，这一现象表明这种疗法可能带来更持久的免疫反应。

研究人员并未发现这种疗法对其他器官产生任何负面影响，但他们强调在开展人体试验之前仍需进行更多研究以评估其安全性。

赵教授表示：“这是一个重要的概念验证，证明我们可以利用mRNA和纳米颗粒技术重新编程肿瘤的免疫环境。在将这种方法应用于患者之前，仍有大量工作要做，但这些结果为开发更具针对性的癌症免疫疗法提供了令人鼓舞的基础。”本文最初发表于西班牙语版WIRED，由西班牙语翻译而来。