直到今天，乙肝的根治仍是世界难题，因此药监部门对新药采取“退而求其次”的标准，认可其将“功能性治愈”作为研发的主要终点。图：IC photo

　　【财新网】乙肝功能性治愈赛道关注度持续升温。近日，一家在国内乙肝功能性治愈创新药研发上走在前列的企业广生堂（300436.SZ），又因一起人事变动吸引了市场视线。9月12日，广生堂发布公告称有两位核心管理人员离职，分别是财务总监官建辉、首席科学家胡柯。

　　其中，首席科学家胡柯的离职因其履历而尤其受到关注。其入职广生堂时的聘任公告显示，胡柯2025年加入广生堂，此前曾担任诺华制药 （Novartis Pharmaceuticals，NYSE：NVS） 临床药理总监、葛兰素史克制药 （GlaxoSmithKline，NYSE：GSK） 临床前研发部门首席科学家等职务。在聘任公告中，广生堂称其“在领导管理、运营执行、战略布局、管线研发、创业融资、商务开发有全方位的实战经验。”除首席科学家外，胡柯还担任广生堂子公司福建广生中霖生物科技有限公司的执行董事、总经理。

　　这一人事变动恰逢乙肝功能性治愈赛道迎来重要的行业进展：葛兰素史克的小核酸药物贝普若韦生注射液已于8月24日在日本获批，成为全球首款以“乙肝功能性治愈”为适应证获批上市的药物。而广生堂同样已在这一赛道深耕多年，但选择的是另一条不同的路径，即小分子药物，其研发的口服制剂GST-HG141与GST-HG131均已完成II期临床。

　　GST-HG141与GST-HG131的实质研发启动于2016年，2021年广生堂以包括这两款药物在内的五款在研创新药管线资产搭配货币资金出资，设立控股子公司广生中霖，由时任总经理张玉华和首席科学家毛伟忠共同带队。

　　在9月12日的公告中，广生堂表示此次胡柯辞任首席科学家不会影响公司日常经营管理，广生中霖首席科学家毛伟忠博士等正推动各项临床工作平稳、有序开展。

　　广生堂成立于2001年，早年以生产口服乙肝抗病毒仿制药起家，后向创新药研发转型，并推出乙肝治愈“登峰计划”，目前已有GST‑HG141、GST‑HG131、GST‑HG121三款乙肝功能性治愈在研药物。

　　当前全球多家药企已入局乙肝功能性治愈赛道，管线竞逐日趋激烈，在葛兰素史克的贝普若韦生已在海外获批的背景下，各研发路径进展如何？国内企业如何追赶？

求解乙肝功能性治愈

　　作为一种由乙型肝炎病毒（HBV）持续感染引发的肝脏慢性炎症性疾病，乙肝若控制不佳，可逐步进展为肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌。但直到今天，乙肝的根治仍是世界难题，因此药监部门对新药采取“退而求其次”的标准，认可其将“功能性治愈”作为研发的主要终点。（参见财新网《GSK乙肝新药上市冲刺 抢滩“功能性治愈”》）

　　根据最新的《慢性乙型肝炎防治指南（2022 年版）》，功能性治愈即临床治愈，是指停止治疗后HBsAg（乙肝表面抗原）持续阴性，伴或不伴抗- HBs（乙肝表面抗体）出现，HBV DNA（乙肝病毒核酸）低于最低检测下限，肝脏生物化学指标正常，但肝细胞核内可能仍存在 cccDNA（这里指病毒的共价闭合环状DNA，可以继续复制病毒）。2025 年《中国慢性乙型肝炎功能性 （临床） 治愈临床实践专家共识》进一步量化标准：停止抗病毒治疗 24 周后，HBsAg持续阴性且HBV DNA低于10 IU/mL。功能性治愈并不要求彻底清除肝细胞内的 cccDNA，但意味着停药后，人体免疫系统可自主控制病毒。

　　虽不是“彻底根治”，但功能性治愈仍有降低肝癌风险的重要意义。上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科主任谢青在2024年第六届慢乙肝临床治愈学术大会上的一份报告显示，未经治疗的慢性乙肝患者五年肝癌累计发生率约为11%-17%，经核苷类药物治疗的患者，这一数字虽有所下降，但也在7%以上，这可能是因为病毒复制虽被抑制但被感染的肝细胞内仍存在发生病毒的DNA整合。而HBsAg被清除后，五年肝癌累计发生率就低至1%左右。（参见财新网《病案录｜超九成肝癌与感染乙肝有关，风险人群诊治路径待重估》

　　在2016年AASLD（美国肝病研究学会）和EASL（欧洲肝病研究学会）联合举办的乙肝治疗终点研讨会上，于新药的研发层面，对乙肝的功能性治愈和药物研发策略达成了共识：多数单药很难实现乙肝功能性治愈，很可能需要多种药物联合治疗。完整的治疗需完成三个任务：从源头压制病毒的再生和扩增、降低乙肝表面抗原，同时还要调动人体自身的免疫力，但尚无法确定具体需要哪些药物组合。此后全球多数在研药物也都采取联合用药路线。

　　而长期以来，乙肝患者临床主要使用的是抗病毒药物，如核苷（酸）类口服药，这是慢性乙肝的标准治疗方案。但其只能延缓肝病进展，难以实现临床治愈，多数患者需要长期甚至终身服药。

　　虽然在葛兰素史克的贝普若韦生日本获批之前，全球范围内都没有直接以“乙肝功能性治愈”为适应证获批的药物，但已有药物能实现乙肝患者的HBsAg 持续清除。厦门特宝生物（688278.SH）自主研发的长效干扰素派格宾（聚乙二醇干扰素α-2b注射液）于 2025 年 10 月获批了这一新增适应证，成为全球首个获批联合核苷（酸）类似物用于成人慢乙肝患者 HBsAg 持续清除的药物。这意味着此种药物可以深层抑制cccDNA的病毒转录。

　　其2024 年在第75届美国肝病研究学会（AASLD）年会上发布的III期临床研究结果显示，派格宾联合核苷（酸）类似物治疗组停药24周后，持续的HBsAg清除及HBV DNA检测不到的比例达31.4%，即实现了超30%患者的临床治愈。但派格宾在获批适应证中并未使用“功能性治愈”这一表述。

　　在获批疗法上，派格宾与贝普若韦生都不能脱离核苷（酸）类药物单独使用，但从疗程和适用人群上看，派格宾实际存在一定的“短板”。派格宾的治疗周期较长，其说明书显示，乙肝患者的标准用药方案是成人每次0.18mg，每周一次，共48周；而日本PMDA（医药品医疗器械综合机构）公布的说明书显示，贝普若韦生的标准用药方案是成人每次300mg，第一周、第二周每周两次，第三周后每周一次，给药周期为24周。

　　此外，从适用人群来看，派格宾只适用于核苷（酸）经治、HBsAg 在1500 IU/mL以下的患者；而支持贝普若韦生Ⅲ期临床试验的适用人群要求是HBsAg≤3000 IU/ml。相对而言，派格宾的适用范围更窄，这些“短板”在一定程度上限制了其普适性。

　　广生堂亦是深耕于乙肝功能性治愈赛道的企业。其成立于2001年，早年即是通过生产口服乙肝抗病毒仿制药起家，据其2025年年报，目前公司同时拥有丙酚替诺福韦、替诺福韦、恩替卡韦、拉米夫定、阿德福韦酯五大核苷（酸）类乙肝抗病毒药物产品，均通过一致性评价。

　　2015年起，广生堂开始向创新药研发转型，并推出“登峰计划”。据其介绍，“登峰计划”是一种全口服组合的乙肝临床治愈方案，即通过三种作用机制各不相同的口服抗乙肝药物联合使用，以期实现前述共识的“三个任务”，最终达到乙肝临床治愈的目的。

　　基于这一思路，广生堂推出了三款在研候选药物，分别是核心蛋白抑制剂GST‑HG141、一代乙肝表面抗原抑制剂GST‑HG131和二代乙肝表面抗原抑制剂GST‑HG121。其核心方案就是由GST‑HG141、GST‑HG131/GST‑HG121搭配已经上市的核苷（酸）类抗病毒药物，多靶点联合用药，探索实现乙肝功能性治愈。但目前上述药物均处于临床试验阶段。

　　当前针对乙肝功能性治愈的目标，临床进展较快、最受业界关注的路径是小核酸药物（ASO/siRNA）和小分子药物，二者作用机制不同。其中小核酸药物通过皮下注射给药，直接靶向乙肝病毒的RNA（核糖核酸），抑制病毒蛋白合成，能够显著降低乙肝表面抗原，以此帮助患者重建自身对乙肝病毒的免疫控制。但这类药物也存在局限，即难以清除肝细胞内的病毒储存模版cccDNA，无法在根源上阻止病毒再生。

　　小分子药物则是口服制剂，包括核心蛋白变构调节剂和乙肝表面抗原抑制剂两类，核心蛋白变构调节剂能够阻断病毒组装、切断新的cccDNA形成路径，从源头抑制病毒的再生和扩增，但也无法清除已经存在的cccDNA；表面抗原抑制剂则可以减少表面抗原的释放，减轻对免疫系统的压制。广生堂在研的GST‑HG141、GST‑HG131与GST‑HG121均属于口服小分子药物。

　　据广生堂披露，GST-HG141与GST-HG131单药均已完成II期临床，GST-HG141的III期临床试验已于2026年2月完成全部受试者入组。从II期临床试验结果来看，GST-HG141联合核苷类似物连续治疗24 周，高低剂量组乙肝病毒DNA低于检测下限的比例分别达到81.5%和84.0%， 远超核苷类似物单药治疗的32.1%。

　　在GST-HG131的II期临床试验中，共纳入了45名未使用过核苷（酸）类药物的初治乙肝患者，分成三组测试不同剂量和疗程。结果显示用药期间患者的乙肝表面抗原持续下降，并在停药时降到最低；有11人抗原降幅≥1 log IU/mL，最大降幅为1.64 log IU/mL，但多数人停药后抗原又回到了用药前的水平。即临床试验证实了该药确可在短期降低患者的乙肝表面抗原，但后续仍需要更长疗程的研究。

　　GST-HG141与GST-HG131单药的临床试验并不以乙肝的功能性治愈为研究终点，而是为了分别验证两款药物的抗病毒药效与安全性、二者在抗病毒机制上是否预计存在协同互补，为核心的三联合方案提供基础。9月4日，广生堂发布公告称三联全口服方案的II期临床试验GST-Peak-Triple已完成了首例受试者成功入组和给药。

　　在国内外多家药企布局、行业研发竞速势态明显的当下，这些候选药物对广生堂具有重要战略意义。9月17日，广生堂在新的公告中表示，拟动用募集资金向广生中霖增资58747.24 万元，这笔增资款将全部用于广生中霖的 “创新药研发项目”，包括包括GST-HG141 的 III 期临床研究及上市注册，以及 GST-HG131 联合 GST-HG141 的 II 期、III 期临床研究与上市注册。

小核酸药物海外获批

　　就在不久前，小核酸药物率先完成了慢性乙肝功能性治愈赛道的重大突破，8月24日，葛兰素史克的反义寡核苷酸（ASO）药物贝普若韦生成为全球第一款获批乙肝功能性治愈适应证的药物。据中国国家药监局官网6月1日消息，贝普若韦生注射液已被纳入优先审评品种名单。

　　支撑贝普若韦生日本获批的Ⅲ期临床（B-Well）试验数据显示，对于基线乙肝表面抗原≤3000 IU/mL 的成人慢性乙肝患者，接受6个月贝普若韦生治疗后，19% 实现了功能性治愈；在关键次要终点中，对于基线乙肝表面抗原≤1000 IU/mL 的亚组，功能性治愈率达到了 26%。而现有标准治疗方案，即口服核苷（酸）类药物一年的功能性治愈率仅为 1%。

　　从获批适应证来看，贝普若韦生适用于至少接受过6个月核苷（酸）类似物治疗，且符合预设病毒标志物条件的成年慢性乙肝患者。即仅单独使用这款药物无法实现该疗效，它仍需要在患者已经接受过基础抗病毒治疗的前提下使用。但此次贝普若韦生的获批证实了即使无法彻底清除肝细胞内的cccDNA，小核酸类药物依然可以在乙肝功能性治愈中发挥重要作用。

　　在日本获批前，5月11日，葛兰素史克宣布与中国生物制药有限公司（01177.HK）旗下子公司正大天晴达成独家战略合作。根据协议，正大天晴将负责贝普若韦生在中国内地的进口、分销、医院准入以及推广和非推广活动。葛兰素史克将继续作为药品上市许可持有人，负责监管注册事务、质量控制、药物警戒及全球医学策略等工作。葛兰素史克表示，“该战略合作将共同提升贝普若韦生在中国的可及性，使更多患者尽早获益。”

　　行业对贝普若韦生的商业价值与国内落地抱有积极预期。葛兰素史克曾在2024年的JP摩根医疗大会上预测，贝普若韦生未经风险调整的销售峰值潜力（PYS）大于 20 亿英镑。在中国生物制药2026年中报业绩说明会上，公司首席医学官（‌CMO）康晓燕介绍，预估贝普若韦生的中国上市申请在2027年上半年有望获批。此外，康晓燕还表示，中国生物制药在乙肝领域还布局TLR-7激动剂等创新药管线，未来可能与贝普若韦生联合用药，探索乙肝临床治愈的更多治疗选择。

　　目前葛兰素史克尚未公布贝普若韦生的定价。从国内市场上现有的疗法来看，广生堂已上市的几款核苷（酸）类仿制药一年费用仅需百元左右，如恩替卡韦胶囊（商品名：恩甘定）的国家集采中选价为7.69元/盒，每盒28粒，成人每日一粒；富马酸丙酚替诺福韦片（商品名：泰甘定）的国家集采中选价为12.86元/盒，每盒30片，成人每日一片，但这类药物绝大多数慢性乙肝患者需长期服用。相较而言，派格宾的价格更高，0.18mg的干扰素省际联盟集采中选价为667.38元/支，即按照标准疗法，成人完整48周疗程的费用约32034元（不含联用核苷（酸）类药物）。

多款在研药物追赶

　　世界卫生组织（WHO）曾于2016年提出“2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生危害”的目标，届时以2015年为基线，慢性乙肝新发感染率要减少90%、死亡率减少65%、诊断率达到90%，治疗率达到80% 。而目前中国的乙肝疾病负担仍然沉重，拥有约7500万感染者。这在世卫组织 2026年发布的《全球肝炎报告》中亦有体现：2024年全球约有110万人死于乙肝相关肝硬化和肝癌，相比2015年增加17%，同时从乙肝相关死亡来看，10个国家占到了全球总数的69%，中国也在其列。

　　面对严峻的乙肝疾病负担和未被满足的临床需求，目前国内亦有多家企业布局乙肝功能性治愈赛道，大多也在探索不同机制药物联合使用的方案，但均处在临床试验阶段，暂未有国产药物获批“乙肝功能性治愈”适应证。

　　在小核酸赛道上，进展较快的是浩博医药的AHB137，已进入Ⅲ期临床。AHB137和贝普若韦生同属于反义寡核苷酸（ASO）药物，但探索的是针对从未接受过核苷（酸）类药物治疗的初治患者单药给药。据浩博医药在今年7月的中国医药创新大会（CPIC 2026）上披露的II期临床数据，AHB-137针对基线乙肝表面抗原水平在100-1000IU/mL的初治患者群体临床治愈率超过70%。

　　另有一款已进入Ⅲ期临床的小核酸药物是恒瑞医药（600276.SH）的HRS-5635，但其采取的是siRNA技术路径。从作用机制上看，ASO是单链核酸，直接靶向病毒 RNA触发降解，而siRNA是双链核酸，进入肝细胞后会借助细胞的自身机制持续清除病毒 RNA，使药效持续时间相对更长。

　　恒瑞医药公开资料显示，HRS-5635单药治疗慢性乙肝的II期临床研究结果显示，针对长期服用核苷（酸）类药物的患者，HRS-5635有提高慢性乙肝功能性治愈的潜力，且具备良好的安全性特征。同时HRS-5635联合长效干扰素治疗慢性乙肝的II期临床研究也正在进行中。

　　在小分子药物赛道上，除广生堂外，另有倍受关注的是特宝生物从美国生物技术公司Aligos Therapeutics（NASDAQ：ALGS）引进的ALG-000184，这也是一款口服小分子衣壳组装调节剂（CAM-E），目前已推进至II 期临床。

　　据Aligos Therapeutics 2025 年5月在EASL（欧洲肝病学会大会）上公布的I期临床试验数据显示，该药物单药使用，可有效抑制 HBV DNA、HBV RNA 水平并下调病毒相关抗原。在每日 300mg 口服单药方案下：HBeAg（乙肝e抗原）阳性组的 9 名受试者，经 96 周治疗后全部实现 HBV DNA 持续抑制（低于 10 IU/mL）；HBeAg 阴性组 11 名受试者在用药第 24 周全部实现 HBV DNA 抑制，并可维持至 96 周。到第 96 周随访节点，该组可评估的 9 例患者中，8 例（89%）的HBV DNA低于10 IU/mL 且达到完全未检出水平（检测下限≤4.29 IU/mL）。

　　2026年4月，特宝生物与Aligos Therapeutics签署独占许可协议，获得中国大陆与港澳台区域的开发、生产和商业化权益，即特宝生物负责在中国区域推进临床试验、申报注册、未来上市销售等业务，而全球其他地区的权益仍然归属Aligos Therapeutics。特宝生物表示，“基于ALG-000184的显著差异化临床优势，其有望成为在抑制病毒复制、控制再感染作用机制的同类最佳（BIC）潜在药物。”

　　（陈曦对此文亦有贡献）