ciTotiSCs来源的胚胎模型，形成卵黄囊血管网络。图：清华大学药学院
【财新网】干细胞的潜力在哪里？10月14日，全球健康药物研发中心主任、清华大学药学院教授丁胜团队发表于《自然》的研究表明：从一种人工诱导的全能性细胞出发，研究人员可以构建出连续发育的小鼠胚胎模型，使其能够跨越囊胚、原肠运动和早期器官形成等阶段，并出现血管与血液、生殖系以及具有节律性收缩的心脏等组织。
早在四年前，丁胜团队在《自然》发布过一项研究，用普通细胞转变为多能干细胞，再采用三种小分子化学药物“TAW药物组合”，将多能干细胞人工诱导为全能干细胞。全能干细胞，是指能分化为胚胎以及胚胎外组织、并最终产生一个有完整功能活体的干细胞。自然界中最典型的全能干细胞就是受精卵。（详见财新网《<自然>发布清华大学研究 首次实现体外稳定诱导培育全能干细胞》）
如今的研究又前进了一步——让这些全能干细胞继续发育，产生生命特征，相当于体内发育到8.5天的胚胎，形成心脏、血液系统、生殖系统的雏形。
丁胜畅想，未来可以利用这一体系，复活已经灭绝的动物，研究物种进化，甚至实现人类的复生和永生。“在这条路径上，科幻电影里演的这些东西，其实从科学本质而言都是可实现的，因为我今天已经看到了，我可以去诱导一个全能干细胞，让它进一步发育，当然今天还不完美，但是随着未来的努力，它会一步一步趋近完美。”
生命起点
干细胞具有自我更新和分化能力，可以分化成其他种类的细胞。根据干细胞的分化潜能，可以将其分为四大类：全能、多能、寡能和单能干细胞。
任何细胞都能转化成多能干细胞，这是2012年获得诺贝尔生理学或医学奖的英国科学家约翰·戈登（John B. Gurdon）和日本科学家山中伸弥（Shinya Yamanaka）的研究。丁胜团队的研究则在此基础上展示，这些多能干细胞可以再被化学诱导成全能干细胞，并有潜力连续发育为个体。
目前对多能干细胞的研究较为成熟，落地应用方向也很明确，比如让它们分化为某些器官或组织，用于个体化疾病治疗，或者作为类器官，用于模拟疾病和药物发现。“多能干细胞能够变成个体不同组织器官的各种各样的细胞，从自然的角度而言，这就是多能干细胞的功能，它能够完美地、符合自然规律地实现这样的结果。”丁胜说。
“我为什么要再去做另外一种干细胞？”丁胜认为，全能干细胞和多能干细胞的本质区别是，只有全能干细胞能够变成生命。“是生命是有智慧的，能够互相交流的，是有延续的，是有各种各样功能的。在我看来，全能干细胞真正的应用一定跟生命相关。”
前述研究显示，小鼠胚胎模型具有节律的心脏组织、正在形成的血管—血液系统和生殖系细胞，这呈现了生命发育的三个维度：功能出现、系统整合、生殖系建立。
具体来看，随着小鼠胚胎模型不断发育，胚胎组织和支持胚胎发育的胚外谱系在相应位置出现，身体的前后轴逐渐建立，神经褶开始形成，血管和血液、生殖系和心脏组织也相继出现。影像、组织学分析和单细胞测序显示，胚胎模型在多个关键细胞类型、空间结构和发育时序上，都与相应阶段的天然小鼠胚胎接近。
同时，心脏组织随着整体发育逐步形成，出现空间有序的心房样和心室样区室，以及流出道样结构。不同类型的心脏细胞在相应的位置发生自组织，随后开始出现有节律、彼此协调且具备不同心脏区室特征的收缩。
此外，卵黄囊样组织形成了血管网络和血岛，造血祖细胞随之出现，并产生红细胞母细胞和巨噬细胞；血细胞也开始进入正在发育的心脏区室。血管、血液与心脏相互伴随出现，产生组织和功能上的联系，呈现出早期循环系统逐步建立的特征。模型中还形成了原始生殖细胞。
难点何在
需要强调的是，让从全能干细胞演化的小鼠胚胎继续生长发育仍困难重重。
“我们往前走了一小步。”丁胜说，目前的研究侧重于，看它在什么样的体外培养的条件下，能够继续发育、自组装，在相应的时间、相应的位置，产生相应的细胞，并且有结构、有关联，能够产生生命特征。
这对应的是天然受精卵在输卵管里，再迁移到子宫，粘附在子宫壁上，嵌入子宫的过程。但是，随着发育推进，模型继续发育的效率明显下降，一些结构也仍与天然胚胎存在差异。
“假如是植入前的囊胚期的胚胎，成功率非常高，90%以上，你在显微镜下观察，去染色，看一些表征，区分不出来哪个是人工做的，哪个是天然的。”丁胜坦言，但是随着它进一步发育，要跨越几个重要阶段，每个阶段成功率逐步下降。
“我们这个研究对应到体内正常的、天然的胚胎第8.5天、第9天这样的一个阶段，到这个阶段（成功率）其实就不到10%了。”丁胜说。
其团队下一步的研究方向是，如何让这个胚胎继续发育，直至出生。这有两种路径，一是让它持续在体外发育，好处是便于观察和干预调整，但是很难持续。哪怕是一个正常的、天然的受精卵，在体外也只能发育到第10天，因为体外条件和母体子宫仍有根本差别。
另一种路径是，将其植入到小鼠体内，这样它发育的环境会更好，但是并不容易观察，“还有一个最根本的问题，就是这个细胞可能和体内是不匹配的，体内有天然机制，发现不好的胚胎，子宫就把它吸收了。”丁胜说。
目前，该研究仅在小鼠身上完成，不涉及与人相关的伦理风险。但未来若将研究进一步拓展到其他哺乳动物，如灵长类动物，甚至人类细胞，必须接受更加严格的伦理审查和充分的公共讨论。
丁胜与清华大学药学院马天骅副研究员为该论文的共同通讯作者，丁胜课题组博士研究生吴华为论文第一作者。该研究得到了新基石研究员项目、国家自然科学基金、国家重点研发计划、北京市自然科学基金及清华大学－北京大学生命科学联合中心等的资助与支持。